在过去的五年里，一类名为GLP-1的药物彻底改变了肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的治疗方式。司美格鲁肽、替尔泊肽等药物在帮助人们减重和控制血糖水平方面非常有效。
然而，它们确实存在一些风险。部分服用GLP-1类药物的人会出现恶心及其他难以控制的胃肠道副作用。此外，由于这些药物会抑制食欲并减少食物摄入，可能导致营养缺乏和肌肉流失，长期来看可能引发身体虚弱及其他问题。
加州大学伯克利分校的研究人员发现了一种治疗肥胖和糖尿病的新方法，其作用机制是通过增加能量消耗（也就是提高人体代谢率），而非限制能量摄入。
他们发现，一种名为5-十四烷氧基-2-呋喃酸（TOFA）的分子化合物能够阻断胆固醇和甘油三酯等脂质的生成，同时激活有助于细胞燃烧脂肪并产生能量的基因。这项成果于8月21日发表在《Science Advances》杂志上。
在小鼠实验中，研究人员发现TOFA能够有效提高胰岛素敏感性、改善血糖控制、降低甘油三酯水平并缓解脂肪肝症状。肥胖小鼠在服用该化合物后，体重减轻主要来自脂肪，而瘦肌肉量未出现明显减少。
通讯作者、加州大学伯克利分校的Anders N??r教授表示：“体重受两个因素控制：减少热量摄入，或增加能量消耗。GLP-1类药物几乎完全致力于前者，因此我们着眼于后者。”
TOFA于20世纪70年代首次被发现，属于一类名为ACC抑制剂的化合物，可帮助阻断体内脂质的生成。
尽管已有几种ACC抑制剂进入中期临床试验阶段，但尚未有任何一种获批用于治疗代谢性疾病。这主要是因为其中许多化合物还会升高甘油三酯水平，对心脏健康构成重大风险。
在这项新研究中，研究人员发现TOFA不仅作为ACC抑制剂发挥作用，还能激活PPARα和PPARδ——这两类细胞受体可激活相关基因，促使细胞摄取脂肪并将其转化为能量。
在小鼠实验中，这使得细胞的能量消耗增加了高达18%，而其身体活动水平未发生变化，体温也没有升高。或许正是由于这种双重机制，TOFA也没有像其他ACC抑制剂那样导致甘油三酯升高。
“TOFA似乎能引发一种协调的代谢反应，”第一作者Justin Y. Lee表示。“它不仅能阻断脂质合成，还激活了能量消耗通路，这可能有助于身体更有效地处理过剩的脂质和葡萄糖。”
当研究人员尝试对小鼠分别给予两种化合物（一种用于阻断脂质生成，另一种用于促进能量消耗）时，他们发现这种组合在改善整体代谢健康方面的效果不如单独使用TOFA。
研究人员还探索了TOFA是否可与GLP-1类药物联合使用。在小鼠实验中，他们发现TOFA与司美格鲁肽或替尔泊肽联合使用，在减轻体重、控制血糖、调节胰岛素水平及降低甘油三酯方面，比单独使用任一种治疗方案的效果更显著。
“在我们的联合实验中，TOFA与GLP-1类食欲抑制药物呈现加和或协同作用，因此我们认为它是一种补充而非替代方案，” N??r表示。
研究人员提醒，目前仅在动物身上对TOFA进行了研究，其在人类身上的安全性和有效性尚待验证。他们成立了一家新公司ReRx Therapeutics，打算将这项研究成果应用于患者治疗。
